ولدت منى زكي في القاهرة، وهي الصغرى بين إخواتها محمد ومصطفى زكي، يعمل والدها كطبيب ووالدتها حاصلة على ماجستير تربية رياضية. عاشت منى زكي معظم سنوات طفولتها في السفر بسبب عمل والدها. لتتنقل بين الكويت وإنجلترا والولايات المتحدة. حصلت على الثانوية العامة من إنجلترا، ثم درست الإعلام بجامعة القاهرة. تمت خطبة منى زكي لفترة وجيزة من الممثل محمد الشقنقيري وفسخت الخطبة، ثم تزوجت منى زكي من الفنان أحمد حلمي أنجبت منه ابنتهما لي لي
بدأت منى زكي التمثيل من خلال مسرح جامعة القاهرة. أول عمل فني لها كان مسرحية بالعربي الفصيح أمام الفنان محمد صبحي. وساهم في شهرتها في المجال السينمائي عملها في عدد من الأفلام التي ظهرت في أواخر تسعينات القرن العشرين في إطار ما عرف باسم موجة أفلام الكوميديا.
ساهمت منى زكي أيضا مع عدد من ممثلي جيلها في صياغة ما عرف بمفهوم السينما النظيفة، أو سينما الأسرة حيث حرصت على تقديم أدوار الفتاة ذات الوجه الملائكي البريء والابتعاد عن الأدوار الحسية أو التي تحمل بعض الصفات الأخلاقية السيئة.
صنعت منى زكي شعبيتها عبر اختيارها أداء شخصية فتاة الطبقة الوسطى أو الشعبية في مصر حيث زاد عدد معجبيها خصوصا من شباب وشابات الطبقة الوسطى المصرية. وأجمع سبعة أطباء من أصل اثني عشرة طبيبا متخصصين في التجميل على أنها "أجمل ممثلة مصرية".
شاركت الفنان الأردني نايف الزعبي في فيديو كليب اغنية ابن الأصول سنة 1997. وكانت أيضا تظهر في إعلانات التلفزيون فبدأت مع صابون لوكس وسيارات الشيفروليه مع زوجها أحمد حلمي وشامبو بانتين وأيضا شاركت الفنان أحمد السقا في إعلان رقائق البطاطا شيبسي المنتج المصري.